阿茲海默症（又称老年痴呆症），是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍，最终导致患者死亡。确定诊断后的平均余命是3到9年。
阿茲海默症可分为“晚发性阿兹海默病”和“早发性阿尔茨海默病”两种，绝大多数病例属于前者。
晚发性阿兹海默病
英文名称“late-onset Alzheimer's disease”。占所有阿茲海默症病例的95%。一般65岁以上发病。
晚发性阿兹海默病发病率随着年龄增长逐渐上升。
不同年龄人群中的总和发病率(prevalence)：
- 65岁: 4%
- 75岁：10%
- 80岁：30%
- 85岁：45%
- 90岁以上：60%
APOE 基因
APOE 基因是目前已知的晚发性阿兹海默病的最大风险因素基因。APOE 基因分型由19号染色体上的rs429358和rs7412两个基因位点基因型共同决定。
rs429358:
- TT: 不携带阿兹海默风险突变。在欧洲人中，65，75，85岁时患病几率约为<1%, 1～2%，5～10%
- CT: 携带一个风险突变。在欧洲人中，在65，75，85岁时患病几率约为1%, 4～7%，20～30%
- CC: 携带两个风险突变。在欧洲人中，在65，75，85岁时患病几率约为3%, 28%，>50%
rs7412
- TT: 风险最低。
- CT: 风险一般。
- CC: 风险最高。
APOE 分型
| Common name | Genoset | Magnitude | rs429358 | rs7412 | Comment |
|---|---|---|---|---|---|
| Apo-ε1/ε1 | gs267 | 6 | (C;C) | (T;T) | the rare missing allele |
| Apo-ε1/ε2 | gs271 | 2.5 | (C;T) | (T;T) | |
| Apo-ε1/ε3 | gs270 | 2.6 | (C;T) | (C;T) | ambiguous ε2/ε4 or ε1/ε3 |
| Apo-ε2/ε4 | gs270 | 2.6 | (C;T) | (C;T) | ambiguous ε2/ε4 or ε1/ε3 |
| Apo-ε1/ε4 | gs272 | 2.5 | (C;C) | (C;T) | |
| Apo-ε2/ε2 | gs268 | 4 | (T;T) | (T;T) | good; lowest risk |
| Apo-ε2/ε3 | gs269 | 2 | (T;T) | (C;T) | |
| Apo-ε3/ε3 | gs246 | 2 | (T;T) | (C;C) | the most common |
| Apo-ε3/ε4 | gs141 | 3 | (C;T) | (C;C) | |
| Apo-ε4/ε4 | gs216 | 6 | (C;C) | (C;C) | ~11x increased Alzheimer's risk |
Apo-ε4/ε4 型拥有最高的11倍阿兹海默病风险。
病理
目前关于阿茲海默症的致病原因、病理等没有明确的解答。人们提出了一些不同的致病假说，并针对这些假设进行治疗药物研发和临床实验。
β-淀粉样蛋白假说
β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）假说。这是迄今为止资助和研究最多的假说，该假说认为阿茲海默症是由淀粉样β蛋白斑块在大脑中聚集，伤害神经元并导致认知问题引起的。人们对这些蛋白质聚集体的兴趣可以追溯到德国医生Alois Alzheimer发现了这种疾病，他在1906年死于痴呆症的一名51岁女性的大脑中发现了粘性斑块。
阿尔茨海默病还发现丝状缠结，后来被鉴定为tau蛋白。淀粉样蛋白-β和tau蛋白都成为疾病定义的生物学因素和合理的药物靶点。但大部分的研究和药物开发都集中在淀粉样蛋白上。
当与阿尔茨海默病相关的基因在20世纪90年代被发现时，这种粘性的淀粉样蛋白获得了额外的关注。当时的科学家们注意到，这些基因突变的人表现出大脑中淀粉样蛋白-β水平的增加和疾病的早期发作。进一步的研究还表明，消除小鼠β淀粉样蛋白可逆转记忆和认知丧失。这一证据支持了淀粉样蛋白引起该疾病的概念。因此，人们开发了一系列药物来清理或阻止β淀粉样蛋白沉积的积累。
然而，尽管这些药物中的少数成功地清除了斑块，但患者尚未显示认知改善。其中最著名的失败是杨森和辉瑞的bapineuzumab，一种达到3期试验但未显示临床获益的单克隆抗体，以及礼来的solanezumab，另一种备受关注的单克隆抗体，甚至没有显示淀粉样β斑块的显著减少。
梅奥诊所阿尔茨海默病研究中心的神经学家罗纳德·彼得森说，在相继的失败之后，该领域越来越多地转向一种观点，即淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的组成部分之一，但不一定是一个原因或最重要的原因。
研究人员仍然希望靶向淀粉样蛋白。Levey说：“淀粉样蛋白假说仍然存在可能性。”他认为，失败的原因之一可能是在太晚时进行干预。大多数失败的试验招募了处于阿尔茨海默病晚期轻度至中度阶段的患者，此时大脑可能受损太严重。因此，开发能够在症状出现前检测疾病生物学特征的生物标志物至关重要。
随着卫材和Biogen对lecanemab的CLARITY AD试验的初步结果的发布，内华达大学神经学家Cummings和其他捍卫淀粉样蛋白的研究人员的希望重新燃起。与安慰剂相比，靶向斑块和淀粉样蛋白低聚物的单克隆抗体使认知能力下降减缓了27%，达到了其主要终点。对于Cummings来说，这一发现是一个“突破”，有助于支持淀粉样蛋白-β在阿尔茨海默病中的核心作用。
慢性神经炎症假说
由于大量针对淀粉样蛋白的阿茲海默症新药临床实验失败，关于阿尔茨海默病替代药物靶点的研究开始增长很多，很多目前处于临床试验阶段的药物针对慢性神经炎症假说。
研究认为，慢性神经炎症在阿尔茨海默病的发生发展中具有重要作用。遗传学研究显示，与阿尔茨海默病高风险相关的基因中，超过60%也与免疫相关。一些研究表明，淀粉样斑块甚至可能具有抗炎作用，保护微生物。十年前，许多使用抗炎药物的临床试验都失败了，但使用不同机制药物的新试验，从单克隆抗体到小分子，现在都处于2期试验阶段。
将阿尔茨海默病视为大脑3型糖尿病的药物开发方法也获得了空间。多年的研究表明，糖尿病患者患痴呆的风险增加。研究还证实，阿尔茨海默病患者大脑中的葡萄糖代谢发生了改变，这可能会导致神经元饥饿和死亡。迄今为止测试的大多数靶向代谢的药物都很难穿过血脑屏障。但2期试验的初步结果显示，使用T3D-959(T3D Therapeutics)的患者认知改善，T3D-959是一种激活被称为PPAR-δ和PPAR-γ两种蛋白的药物，调节能量消耗和血糖水平，从而纠正受损的糖和脂质代谢。
靶向tau蛋白也取得了有前景的结果。与淀粉样蛋白-β一样，所有靶向tau纤维的试验迄今均失败。但是在2022年，3期试验Lucidity的初步结果显示，一种被称为氢-甲基硫堇（HMTM，TauRx制药公司）的去除tau蛋白的新药的试验，能够延缓早期和轻度阿尔茨海默病患者的认知能力下降。该药物目前正在美国进行注册申报。