药物研发
###实验有效但是不知道原理的药物是否会上市？
作者 / 鬼臼毒@zhihu
https://daily.zhihu.com/story/3838742
FDA 新药审批最重要的两点是「安全」及「有效」，作用机制并非重点。
FDA 审评小组所考核的，主要是「药效稳定吗」「制剂合理吗」「临床效果怎样」「不良反应有哪些」「吃进去之后的代谢情况」等。
总之，FDA 是进行结果导向的评估。如机制类的基础研究所占比重不大，不过当然有会更好。
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然后我想极端一点说，在整个药物史上，几乎大部分药物都是先发现有效，用了一段时间之后再发现机制的啊。
包括目前在应用的某一些药物，其机制都「不十分明朗」。
举一个经典的例子：阿斯匹林。我们不考虑古老的水杨酸时代，它正式被合成是 1898 年，而在 100 年之后，人们才发现其作用机制为 Pg 抑制。
后来，临床医生发现小剂量阿司匹林对心脑血管病预防效果不错。也是在应用了一段时间之后，才发现其抗凝作用。（这也让很多药厂钻了「扩大适应症」的空子。）
当然也有比较明晰的从机制进行「药物设计」的例子，最经典的一个是西咪替丁。
西咪替丁的发现，称得上是药物化学领域的威水史。人们先发现了组胺过敏的机制，便从「抑制组胺」这个概念出发，不断修改，合成，14 年后，西咪替丁出炉。
此后很长一段时间，很多研究者都集中在这一思路，筛选，筛选，但实在费时费力，后来逐渐放弃了。目前大概只有计算机在做这件事情。
而药物化学研究者干什么呢？转向提取。
紫杉醇（泰素）是这个领域的典型。包括很多植物提取抗癌药，你当然可以搜到一堆关于他们作用机制的文章，但是都并非实质性的、可以一锤定音的权威声音。也就是说，这些药物的抗癌机制依然在研究中，尽管他们可能用了很多年了。
在抗癌、治疗艾滋方面，FDA 甚至可以说是非常宽容，有所谓的「绿色通道」，优先于其它所有药物，尽量加快审批，加速其上市。这种情况下，你觉得有可能还要等机制完全研究清楚吗？
不过，再怎么追求快，FDA 认为「安全」和「有效」都是绝不可忽视的，而且「安全」还排在「有效」前面。
1，会。其实原理不清楚的药很多，数量超过大部分人的想象。比如很常见的，历史不算短的扑热息痛，其原理到现在还是不明。但是它通过了临床试验，被证明对退烧镇痛有效，且副作用不大，已经普遍使用多年了。虽然当然是知道原理是最好的，而且也有很多研究努力在弄清楚大部分药的原理，每年都有很多文章发出来。但是想要在药物批准之前就搞得一清二楚，对于有些药来说还是有难度的，所以 FDA 并没有死要求这一点。如果通过临床试验发现有效且安全的话，FDA 是会批准的。Mechanism of action 有的话最好，但是没有也不是一个大问题。加拿大采取的是一样的原则。这就是为什么我说，中药无须证明自己的原理正确清晰才能得到认可。只要能够通过临床试验证明有效和安全，就可以安全使用。
2，不一定。以前的小分子药物研发其实很简单粗暴，跟暴力破解密码差不多，就是拿一个基本已知化学结构，设定某些希望的化学性质（分子量呀，脂溶性呀，等等），然后用电脑一个一个加上各种功能旁链(function group)试。试出来一些有希望的组合，就给化学家合成出来，然后在动物身上做试验看看有没有效果，以及毒性如何。如果过了这一关，再往下继续。不行就打回去重新来。所以研发的药物的开支是巨大的，因为很有一部分是靠运气的。有时候还有意外惊喜，比如伟哥最初是当作降压药发现并试验的（结果效果不咋地）后来才偶然发现的壮阳效果。这种例子不多，但是出现的时候还是很让药厂欣喜的。
当然，现在生物化学发展之后，越来越多的靶向药物和大分子药物出现了，这类药物是基于对人体生化反应的了解而来的，基本是由了解一个靶向（比如一个酶，一个 receptor，一类细胞表面上的受体等等），然后专门根据靶来设计药物。有些大分子药物还用到了 DNA 重组技术。治疗癌症的药物也有类似的，比如何塞汀，而且越来越多药物这样研发出来。还有疫苗类的药物，也是通过已知的病毒 / 细菌和对人体免疫系统的了解而研发的。这类药物的作用机理就比较清晰了，因为本来就是先知道机理再去设计的药物。当然就算是这样还是要通过三期临床，这方面的要求是不会变的。
需要指出的是，第二种 approach 应该是大势所趋，虽然花费未必比第一种小，但是其优势是很显然的，这样的"designer drug"原理清晰，也比较好预测其副作用，而且由于研发难以及大分子药物合成要求高，仿制药厂的如果想仿制生产就更加困难，某种程度上保护了原研药厂的利益。