苯丙酮尿症

苯丙酮尿症(Phenylketonuria, PKU)是最常见的一种高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia, HPA)。

高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)是最常见的先天性氨基酸代谢病，患者的主要生化特征为血苯丙氨酸(phenylalaninine，Phe)浓度持续增高超过120 μmol/L，血Phe与酪氨酸(tyrosine，Tyr)比值>2.0。HPA分为2种类型：

• 苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)：又可称为PAH缺乏症。由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)基因突变，PAH活性降低或丧失，食物中的Phe无法转化为酪氨酸，Phe及其衍生物在体内蓄积，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排出，称为苯丙酮尿症；PKU的治疗方法主要为低Phe饮食。
• BH4缺乏症：PAH的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)合成或代谢途径中某种酶的先天缺陷引起的BH4缺乏症。BH4缺乏症的治疗主要为BH4等药物支持。

一些学者将以上两种HPA都称为PKU：分别称为经典性和非经典性型的 PKU。

体内高浓度的Phe及其旁路代谢产物损伤患者的神经系统（特别是婴幼儿和儿童时期正在发育的神经系统最 vulnerable ），如不能早期干预，最终导致患者智力残疾。控制Phe的摄入或针对BH4缺乏症进行相应的治疗可有效防止病理损害的发生。

两种类型的HPA均为常染色体隐性遗传疾病。属于罕见病（FDA对罕见病的定义：患病率在1/1500以下的疾病）中相对常见的一种。HPA是一种可治疗的遗传病，通过早期诊断、早期治疗可避免患儿发生智力残疾，为全球新生儿筛查的首选病种。

发病率

各个国家与地区HPA的发病率及疾病谱有所不同。

中国1985年至2011年3500万新生儿筛查资料显示，HPA患病率为1/10397，其中87.1%以上为苯丙酮尿症，12.9%为BH4缺乏症，以6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6－pyruvoyl－tetrahydropterin synthase，PTPS)缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高。

全球范围内HPA的发病率有显著的人种差异，爱尔兰约为1/4500，北欧、东亚约为1/10000，日本约为1/143000。

(经典性)PKU

PKU是常染色体隐性遗传疾病，由第12对染色体上苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)基因的突变导致。PAH基因突变导致肝脏苯丙氨酸羟化酶合成障碍，致使苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）代谢异常。截至2014年，国内外相关文献报道的PAH基因突变类型有700余种，涉及13个PAH基因外显子，中国人群的PAH基因突变类型有100余种。

PAH基因共有13个外显子

PKU 分型

根据苯丙氨酸羟化酶活性丧失的程度和血液中苯丙氨酸浓度，可以对PKU(也即为PAH缺乏症)进行更进一步的划分。苯丙氨酸在血液中正常的浓度为<120umol/L。

• 典型PKU（Phe>1200 μmol/L）：PAH酶活性完全丧失。
• 中度PKU（Phe为900-1200 μmol/L）：PAH酶活性有残余
• 轻度PKU（Phe为600-900 μmol/L）
• 轻度高苯丙氨酸血症 （Phe为360-600 μmol/L）
• 良性轻度HPA（Phe为120-360 μmol/L）：通常无需治疗。

PKU的诊断

在美国和许多发达国家，出生后24至48小时内均接受苯丙酮尿症新生儿筛查，所采用的是数个血液检查之一；结果被不正常的新生儿将接受直接苯丙氨酸水平检测以证实诊断。

BH4缺乏与PKU的区别在于尿液、血液、脑脊液或所有3种物质中生物蝶呤或新蝶呤的浓度升高；基因检测也可以使用。确立该诊断是非常必要的，因为标准的PKU治疗不能预防神经系统的损害，所以在最初诊断时应常规测定尿生物蝶呤谱。

家族史阳性的患儿可经羊水细胞或绒毛膜标本直接进行基因检测，在产前得到诊断。

症状和体征

大多数患有苯丙酮尿症的儿童在出生时是正常的，但随着苯丙氨酸积累，在几个月内缓慢出现症状和体征。患儿还可表现出活动增多、步态障碍和精神病状态。由于尿和汗液有苯乙酸（一种苯丙氨酸的代谢产物）存在，出现令人极不愉快的鼠尿味。儿童也比未受影响的家庭成员具有更浅的皮肤，头发和眼睛颜色，并且一些可能发展类似于婴儿湿疹的皮疹。

治疗

出生后第1天或1~2个月内就开始足够的治疗可防止本病大部分症状的发生，患者仍可以跟常人一般健康，寿命与常人无异。半岁开始治疗，智力接近正常，一岁以后开始治疗，智商一般在50以下。然而，即使早期即开始治疗并且饮食控制良好，轻度认知缺陷和心理健康问题仍可能发生。2～3岁后开始的治疗，可能仅对控制极端的好动和顽固性惊厥有效。

患苯丙酮尿症的母亲，若在孕期病情控制不佳，极有可能导致生育的胎儿出现畸形或严重疾病（母源性PKU）。

「限制苯丙氨酸饮食」治疗

PKU的主流治疗方式是严格限制苯丙氨酸饮食。提倡终身饮食控制。至少12岁前(另一种观点是6岁前)必须严格饮食控制，之后可视情況适当放松控制。

所有天然蛋白质含有约4％的苯丙氨酸。因此，PKU 患者需要严格控制摄入大部分普通食物，特别是避免食用所有高蛋白质食物，包括：

• 牛奶
• 蛋类
• 奶酪
• 坚果
• 豆制品，如大豆、豆腐、丹贝和豆奶
• 豆类
• 家禽、牛肉、猪肉和任何其他肉类
• 鱼类
• 土豆、谷物以及其他蔬菜也可能受到限制。

患者还需要避免某些生活中常见的食品添加剂，例如阿斯巴甜（阿斯巴甜是一种利用苯丙氨酸制成的人工甜味剂，常见于各种无糖饮料）。

有些药物可能含有苯丙氨酸，有些维生素或其他补充剂也可能含有氨基酸或脱脂奶粉。建议用药前向医师或药剂师咨询非处方和处方药所含的成分。

PKU 患者可以摄取的食物包括：

• 低蛋白天然食品（例如水果，蔬菜，某些谷物）
• 处理过的蛋白质水解物可去除苯丙氨酸
• 不含苯丙氨酸的要素氨基酸混合物

已祛除苯丙氨酸的蛋白水解产物和不含苯丙氨酸的产品，包括（PKU Anamix®:XPhe 产物® XP Analog适用婴儿， ®XP Maxamaid 适用1 ～ 8岁儿童，® XP Maxamum 适用> 8岁儿童）；Phenex I and ®II；® Phenyl-Free I and® II； PhenylAde ®（varieties）；PKU Loflex LQ®和Plexy10®（多选配方）。一些苯丙氨酸是生长代谢所必需的；通过测定自然蛋白质（牛奶和低蛋白食物）中的苯丙氨酸含量，来给予补充。

需要经常检测患者的血浆苯丙氨酸水平；所有儿童的建议目标为2mg/dL~6mg/dL(120~360 µmol/L)。

成年患者的神经系统已经发育成熟，对血浆中 Phe 毒性耐受性增强，但仍然强烈建议控制饮食。Phe控制不理想者仍会导致一系列精神、行为等异常。参考资料：

Dietary management in childhood is associated with neurocognitive outcome [[10], [11], [12]]. Individuals with early-treated PKU can achieve normal or near-normal IQ if they maintain good metabolic control through dietary restriction until the age of 12, but even after this age there is a correlation between current phenylalanine levels and IQ among individuals aged between 0 and 39 years [13]. PHE levels may still influence the adolescent and adult brain anyway, and patients with elevated PHE levels have been reported to show neuroradiological [14] and neuropsychological deficits, as well as impairment of executive function, speed and attention [15, 16]. In adult PKU patients (age > 32 years) poor cognitive performance, assessed by IQ and information processing, was found to correlate with higher blood PHE levels in adolescence, possibly related to early relaxation of diet at age 10 [15]. Besides, neuroimaging structural alterations in the white matter have been reported in adult PKU patients with insufficient metabolic control, although the lesions do not appear to be associated with clinical symptoms [11, 16, 17]. As there is currently no strong evidence that it is safe to discontinue dietary treatment in adults, lifelong treatment is recommended, even though it is acknowledged that dietary management is associated with significant patient burden [3, 18]. In recent years, the focus has increasingly shifted to the Quality of Life (QoL) of PKU patients previously receiving dietary intervention. Although QoL scores of PKU patients are reported to be generally similar to healthy controls, a chronic disease can engender anxiety and fear of not being able to adequately control the course of the disease 

酶替代治疗

Pegvaliase（Palynziq™）：2018年FDA批准的酶替代品，用于18周岁以上血清Phe水平>600 µmol/L的成人每日注射酶疗法，61%的患者在不限制饮食的情况下达到≤360 µmol/L的水平。

Pegvaliase是源自细菌的聚乙二醇化的苯丙氨酸氨裂酶（Phenylalanine ammonia lyase），催化苯丙氨酸降解为氨合反式肉桂酸。聚乙二醇化降低细菌来源的苯丙氨酸氨裂酶的免疫原性。然而该药物的副作用非常普遍并且可能很严重，使用Pegvaliase的几乎所有病人（93.5%）都会发生超敏不良反应，还有一部分病人（4.6%）甚至会发生过敏休克，因此FDA在批准Pegvaliase时，伴随发布黑框警告。

母源性PKU

PKU患者孕妇体内的血Phe通过主动转运送达胎盘，胎儿血Phe浓度可高于母体1.5～2.0倍。持续过高浓度的血Phe对胎儿体内各脏器的发育产生毒性，尤其是对胎儿脑和心脏损害严重。有文献报道，血Phe浓度控制不良PKU孕母产下的婴儿，最常见的异常包括宫内及出生后发育迟缓、小头畸形、先天性心脏缺损、颅面骨畸形、面容异常，脊柱发育异常、斜视，甚至出现腭裂、膀胱外翻等严重畸形。血Phe浓度控制不良的PKU孕妇所生的婴儿92%出现发育迟缓，73%出现小头畸形，12%出现先天性心脏病伴有发育迟缓及癫痫。胎儿中枢神经系统、心脏等重要脏器发育的关键时期是妊娠早期第5－8周，如果在此之前，不能控制母体血Phe浓度，高浓度血Phe会通过胎盘进入胎儿血循环，导致畸形。

为避免母源性PKU的发生，对准备怀孕的女性PKU患者，至少从孕前3个月开始，严格控制血Phe浓度，直至整个孕期结束，将血Phe浓度控制在120～360 μmol/L。

如果PKU患者母亲的婴儿不是PKU患儿，其肝脏内PAH活性正常，可以顺利代谢Phe，则母乳喂养是安全的。

BH4缺乏症 (非经典型PKU)

分型

BH4合成代谢需要5种酶，缺乏任何一种就会导致BH4缺乏症，其中6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏和二氢蝶啶还原酶缺乏最为常见。

治疗

治疗药物：Sapropterin

Sapropterin是BH4的合成形式，充当苯丙氨酸羟化酶的辅因子，可激活残存的苯丙氨酸羟化酶活性。由于Sapropterin的治疗效果依赖苯丙氨酸羟化酶，仅仅在BH4缺乏类型的PKU患者种才显现治疗效果，而且大多数患者必须配合苯丙氨酸限制性饮食才能使得血清苯丙氨酸浓度维持在正常范围内。